много букв , но интересно пишет.
Oleksandr Kukharchuk
3 ч. ·
Всем привет, друзья!
О противовирусных препаратах против SARS-CoV-2, которые должны скоро появиться на фармацевтическом рынке.
В обзорной статье Кэтрин И. Пол и Энтони С. Фаучи, опубликованной 20 апреля 2021 г. (DOI:
https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.04.015) упоминается о двух таких препаратах: молнупиравир (Merk Co.) и PF-07321332 (Pfizer). Меня прямо таки умиляет декларация об отсутствии интересов в статье, где первый автор является принципиальным исследователем в клинических испытаниях, а второй – Директором Национального Института Аллергии и Инфекционных Болезней Национального Института Здоровья США и советником Белого Дома по медицине. Ну, да ладно...
Итак, молнупиравир (коды разработки MK-4482 и EIDD-2801) – экспериментальный противовирусный препарат, активный при пероральном приеме, разработанный для лечения гриппа. Это пролекарство на основе синтетического нуклеозидного производного N4-гидроксицитидина проявляет свое противовирусное действие за счет ошибок копирования во время репликации вирусной РНК.
Перевожу на доступный всем язык. О высокой склонности к мутациям коронавирусов уже известно всем. SARS-CoV-2 исключением не является, что мы видим по появлению британского, бразильского и южно-африканского штаммов. А совсем недавно в Индии появился «двойной мутант», а затем еще и тройной мутант, получивший название «бенгальский вариант». И эти варианты закрепляются в обществе людей, получая преимущество в скорости распространения и размножения в организме хозяина. Мы ожидали, что именно за счет постоянных мутаций «корона» скоро выродится в безобидный сезонный штамм. Но этого не происходит! Почему? Отчасти потому, что у коронавируса есть «доктор» - эндонуклеаза nsp14, которая устраняет большинство мутационных ошибок при сборке РНК. Идея молнупиравира заключается в том, чтобы настолько увеличить количество мутаций при размножении вируса, что никакой «доктор» с ними справиться уже бы не смог.
Представьте себе мозаику из разноцветных маленьких шариков, которые выложены на полу в сложный узор. Это – коронавирус. Рядом пробежала ваша кошка, задев лапой край узора. Шарики раскатились и узор нарушен. Вы легко их соберете и восстановите узор, подбирая шарики по цвету и ориентируясь на оставшиеся контуры узора. В данном случае вы – это эндонуклеаза... Но вот в комнату приходит злой пьяный дядя и перемешивает узор своими сапожищами в некую красочную кучу, потерявшую всякие прежние очертания. Что дальше? Ничего – вам его уже не собрать! Злой дядя – это молнупиравир, который увеличивает количество мутаций настолько, что вырождение коронавируса происходит не растянуто во времени путем давления отбора в огромном количестве людей, а практически мгновенно – здесь и сейчас, то есть, в вашем организме. В итоге – вирусу-узору капец, а вы здоровы и не заразны!
Хорошая идея? Вроде бы да... Но вот проблема – этот пьяный злой дядя не только узорчик испортить может, он вам те же самым сапогом и по башке заехать очень даже способен!
Смотрим на историю молнупиравира, были ли у него уже «приводы в полицию»? Препарат этот разработан в Университете Эмори университетской фармацевтической компанией Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE). Затем он был приобретен компанией Ridgeback Biotherapeutics из Майами, которая позже заключила соглашение с Merck & Co. для дальнейшей его разработки. Жалоба, поданная в апреле 2020 года бывшим главой Управления перспективных биомедицинских исследований и разработок США (BARDA) Риком Брайтом, содержала обеспокоенность по поводу предоставления финансирования для дальнейшей разработки молнупиравира из-за аналогичных препаратов, обладающих мутагенными свойствами (вызывающих врожденные дефекты). А предыдущая компания, исследовавшая активный ингредиент препарата, Pharmasset, вообще от него отказалась. Данные утверждения были опровергнуты Джорджем Пейнтером, генеральным директором DRIVE. Согласно его заявлению, были проведены исследования, которые показали низкую токсичность молнупиравира.
Потом было изучено влияние молнупиравира на размножение опасных для человека коронавирусов в клеточных культурах, в том числе и клеток бронхиального эпителия (вопрос – а почему бронхиального, а не альвеолярного?). Я внимательно анализировал эту публикацию, от начала и до самого конца... Судя по данным, молнупиравир эффективно нарушает размножение коронавирусов, если его применять ДО заражения клеток и намного менее эффективно, если его использовать через 24-48 часов ПОСЛЕ заражения. При использовании молнупиравира в концентрации 1 мкМ произошло трехкратное увеличение частоты ошибок в РНК "короны", что привело к снижению титра вируса в 138 раз, тогда как при увеличении концентрации препарата до 10 мкМ наблюдалось шестикратное увеличение частоты ошибок сборки РНК вируса, что сопровождалось снижением его титра в 26000 раз!
Зависимые от времени результаты были получены и на животных моделях: MERS-CoV и SARS-CoV – на мышках и SARS-CoV-2 – на хорьках (новый коронавирус на связывается с АСЕ2 мышей, поэтому были использованы хорьки): если препарат давали животным более чем через 24-48 часов после заражения, то мышки дохли. Цитотоксичность самого молнупиравира в не зараженных вирусом клеточных культурах оказалась низкой.
https://stm.sciencemag.org/content/12/541/eabb5883
Казалось бы, что это идеальный ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЙ препарат! Давай клинические испытания! Дали... Первые испытания «A Safety, Tolerability and Efficacy of Molnupiravir (EIDD-2801) to Eliminate Infectious Virus Detection in Persons With COVID-19» второй фазы стартовали 16 июня прошлого года. 204 участника были набраны во-время. Время оценки результата – 28 дней. Закончится они должны были 21 февраля 2021 года. Скоро будет год от начала испытаний, а в графе «Результаты»: «No Study Results Posted on ClinicalTrials.gov for this Study»
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04405570. Хотелось бы знать, почему...
Еще одни клинические испытания фазы 2а «Безопасность молнупиравира (EIDD-2801) и его влияние на вирусное выделение SARS-CoV-2 (END-COVID)» проводятся на 80 взрослых мужчинах и женщинах с положительным результатом теста на тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом-2 (SARS-CoV-2), в течение 144 часов после положительного ПЦР-теста и госпитализированных с диагнозом COVID-19. Предполагается, что будет обеспечена быстрая регистрация и лечение таким образом, чтобы первая доза молнупиравира или плацебо были бы введены как можно скорее - в течение 7 дней с момента появления симптомов. То есть, здесь проверяется лечебный эффект препарата. Эти испытания должны быть закончены 28 мая 2021 года. Глава «Результаты» тоже пока пуста...
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04405739.
Ждем и желаем исследователям получить позитивный результат!
Всем здоровья, удачи и успеха!
А про PF-07321332 (Pfizer) – в следующих постах.
